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接受癌症治疗导致的「化疗脑」,有望获得改善

接受癌症治疗导致的「化疗脑」,有望获得改善

史丹佛大学(Stanford University)的神经科学家发现,使用抗癌药物「灭杀除癌锭」(methotrexate)治疗后产生认知功能障碍的期间,大脑白质(white matter)的 3 种细胞会表现出相互交错影响的现象。

Michelle Monje 及同事发现化疗药物灭杀除癌锭可影响 3 种主要类型的脑细胞,导致一种称为「化疗脑」(chemo brain)现象。

这项研究发表于《Cell》,确立了一个有潜力的疗法。研究人员发现,目前在临床上试用其他适应症的一种药物,可在小鼠模型逆转化疗脑症状。

化疗导致的副作用

由于癌症疗法的进步,让患者比诊断推测的时间多活许多年,化疗脑的现象越来越普遍。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)数据显示,现今美国有 1,550 万癌症倖存者,预计到 2026 年这个数字将达 2,000 万。但癌症治疗导致的副作用可能会延续很久并使人衰弱,成年人可能无法重返工作岗位,而孩子则会在学习遇到困难。

研究主要作者、史丹佛大学科学家 Erin Gibson 博士说:「癌症患者能活下来是很令人开心的事,但他们的生活品质确实下降许多,也令他们痛苦。如果能採取任何措施改善这种状况,那幺就能让大量人口受益。」

科学家早就知道灭杀除癌锭等药物会损害身体快速分裂的细胞,但他们对此类药物如何影响脑细胞的功能却所知甚少。

「接受癌症治疗后导致的认知功能障碍是真实且公认的症状。 除了许多患者还不知道的现有疗法,我们正在寻找潜在的干预措施,改善癌症药物引起的疾病。希望能干预破坏、促进再生,并防止大脑受损。」身为医学博士、神经学和神经科学副教授,也是研究的资深作者 Michelle Monje 说。

「化疗脑在儿童癌症患者特别严重,因此儿童能从更好的疗法获益最多。」Monje 补充。

白质内的 3 种关键细胞

除了传递神经冲动(nerve impulse)的神经元(neuron),大脑白质还含有其他帮助神经元作用的细胞。研究聚焦在这 3 种类型的细胞:寡树突胶细胞(Oligodendrocytes)、星形胶质细胞(Astrocytes)、微胶细胞(Microglia)。寡树突胶细胞能产生和维持髓鞘(myelin),也就是神经纤维周围的脂肪绝缘鞘;星形胶质细胞能联结神经元与血液供应,促进神经元之间正常连接,并维持神经元的环境;微胶细胞是免疫细胞,可吞噬和摧毁外来入侵者,并形塑神经迴路。

研究人员比较接受和未接受化疗的儿童的死后额叶脑组织( frontal lobe brain tissue ),发现接受化疗的儿童大脑中,寡树突胶细胞谱系的细胞数量要少得多。

为了查清这些细胞发生了什幺事,研究人员为年轻小鼠注射灭杀除癌锭,注射量比照人类癌症治疗期间接受的剂量。小鼠每週接受 3 次注射。4 週后,研究人员将这些小鼠的大脑与未接受该药的小鼠大脑比较。

化疗后出现的问题

他们发现使用灭杀除癌锭会损害大脑寡树突胶细胞前驱细胞(precursor cell)的数量。一般情况下,这些细胞可快速分裂以替补任何损耗的细胞,但在给予灭杀除癌锭后,这种自我修复过程便无法正常运作。比正常情况还多的前驱细胞会往成熟为寡树突胶细胞的方向前进,但它们会停滞在未成熟的状态。对小鼠施打灭杀除癌锭 6 个月后,在小鼠脑中也观察到相同的问题。

穿透式电子显微镜(Transmission electron microscopy)检查显示,施予灭杀除癌锭后,小鼠的神经纤维周围髓鞘绝缘层厚度不足,类似接受化疗的人大脑变化。暴露于灭杀除癌锭的小鼠 4 週后也表现出行为问题,包括运动障碍(前爪运动较慢)、焦虑症状(利用「开放空间试验」来评估动物在没有庇护的环境中感受的威胁),以及受损的注意力和短期记忆功能(无法区别新型和熟悉的物体),这些症状与有化疗脑的人类相似。

研究人员将健康动物的寡树突胶细胞的前驱细胞注射到接受灭杀除癌锭治疗的动物脑中,观察细胞成熟问题是否由化疗后形成的大脑环境所引起。 前驱细胞仍然以高于正常的速率开始成熟,但在成熟过程中途并没有停滞,表明大脑环境只是细胞异常成熟的部分原因。

微胶细胞的活化

进一步研究表明,灭杀除癌锭暴露至少 6 个月后,大脑免疫细胞的微胶细胞会持续活化。活化的微胶细胞会引发星形胶质细胞的问题,而星形胶质细胞的功能是帮助神经元获得营养并正常运作。但若让接受灭杀除癌锭治疗的小鼠服用一种能选择性剔除微胶细胞的药物,则能逆转化疗脑的许多认知异常症状、逆转寡树突胶细胞前驱细胞的成熟异常,以及改善星形胶质细胞活化和髓鞘厚度的问题。

「这种疾病的生物学强调细胞间串扰(crosstalk)的重要性。在病理生理学(pathophysiology)中,每种主要的神经细胞都会受影响。」Monje 说。 她怀疑这种複杂的功能障碍也可能是其他认知障碍的深层原因。

未来愿景

这需要更多研究来準确了解不同细胞类型如何相互发布讯号,并得知何时及如何才能最针对化疗脑施予药物。

「如果我们了解癌症治疗后导致认知功能障碍的细胞和分子机制,那将有助于我们发展有效治疗的策略。这是一个激动人心的时刻!」Monje 说。


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